Close

Scientific abstracts

Dietary amino acids and the risk of hypertension in a Dutch older population: the Rotterdam Study

Am J Clin Nutr 2013;97:403–10.

Wieke Altorf-van der Kuil, Marielle F Engberink, Melissa De Neve, Frank JA van Rooij, Albert Hofman, Pieter van ’t Veer, Jacqueline CM Witteman, Oscar H Franco, and Johanna M Geleijnse

Background: Inverse associations between dietary protein and hypertension have been reported, which may be attributed to specific amino acids. Objective: We examined whether the intake of glutamic acid, arginine, cysteine, lysine, or tyrosine was associated with blood pressure (BP) levels (n = 3086) and incident hypertension (n = 1810) in the Rotterdam Study. Design:We calculated BP levels in quartiles of amino acid intake as a percentage of total protein intake (% of protein) with adjustment for age, sex, BMI, smoking, alcohol intake, education, and dietary factors. Subsequently, we used Cox proportional models that included the same confounders to evaluate the associations between specific amino acid intake and hypertension incidence. Results: Glutamic acid contributed most to protein intake (21% of protein), whereas lysine provided 7%, arginine 5%, tyrosine 4%, and cysteine 1.5%. A higher intake of tyrosine (w0.3% of protein) was significantly related to a 2.4-mm Hg lower systolic BP (P-trend = 0.05) but not to diastolic BP (P = 0.35). The other amino acids were not significantly associated with BP levels in a cross-sectional analysis. During 6 y of follow-up (7292 person-years), 873 cases of hypertension developed. None of the amino acids were significantly associated with incident hypertension (HR: 0.81–1.18; P-trend . 0.2). Conclusion: Our data do not suggest a major role for glutamic acid, arginine, lysine, tyrosine, or cysteine intake (as % of protein intake) in determining population BP or risk of hypertension.

Adverse effects of excessive leucine intake depend on dietary protein intake: a transcriptomic analysis to identify useful biomarkers.

The present study was conducted to identify reliable gene biomarkers for the adverse effects of excessive leucine (Leu) in Sprague-Dawley rats by DNA microarray. It has long been known that the adverse effects of excessive amino acid intake depend on dietary protein levels. Male rats were divided into 12 groups (n=6) and fed for 1 wk a diet containing low (6%), moderate (12%) or high (40%) protein. Different levels of Leu (0, 2, 4, and 8%) were added to the diets. Consumption of diets containing more than 4% Leu in 6% protein resulted in growth retardation and reduced liver weight, whereas the administration of the same dose of Leu with 12% or 40% protein did not affect them. By a process of systematic data extraction, 6 candidate gene markers were identified. The liver gene expression data obtained from another experiment with 0, 2, 3, 4, and 8% Leu in a low-protein diet was used to examine the validity of these biomarker candidates with receiver operating characteristic (ROC) curve analysis. All of AUC values of the biomarker candidates were more than 0.700, suggesting the effectiveness of the marker candidates as the indices of Leu excess. The cut-off value for the ROC curve of the gene-marker panel, which was obtained by multiple regression analysis of gene markers, indicated that Leu levels higher than 3% have adverse effects. In conclusion, the gene-marker panel suggested that for male rats dietary Leu supplementation of 2% is the NOAEL dose in low-protein (6%) diets.

Tryptophan-enriched cereal intake improves nocturnal sleep, melatonin, serotonin, and total antioxidant capacity levels and mood in elderly humans.

 Age (Dordr). 2012 May 24.

Bravo R, Matito S, Cubero J, Paredes SD, Franco L, Rivero M, Rodríguez AB,

Barriga C.

Melatonin and serotonin rhythms, which exhibit a close association with the endogenous circadian component of sleep, are attenuated with increasing age. This decrease seems to be linked to sleep alterations in the elderly. Chrononutrition  is a field of chronobiology that establishes the principle of consuming foodstuffs at times of the day when they are more useful for health, improving,

therefore, biorhythms and physical performance. Our aim was to analyze whether the consumption of cereals enriched with tryptophan, the precursor of both serotonin and melatonin, may help in the reconsolidation of the sleep/wake cycle  and counteract depression and anxiety in 35 middle-aged/elderly (aged 55-75 year) volunteers in a simple blind assay. Data were collected for 3 weeks according to  the following schedule: The control week participants consumed standard cereals(22.5 mg tryptophan in 30 g cereals per dose) at breakfast and dinner; for the treatment week, cereals enriched with a higher dose of tryptophan (60 mg tryptophan in 30 g cereals per dose) were eaten at both breakfast and dinner; the posttreatment week volunteers consumed their usual diet. Each participant wore a wrist actimeter that logged activity during the whole experiment. Urine wascollected to analyze melatonin and serotonin urinary metabolites and to measure total antioxidant capacity. The consumption of cereals containing the higher dose in tryptophan increased sleep efficiency, actual sleep time, immobile time, and decreased total nocturnal activity, sleep fragmentation index, and sleep latency. Urinary 6-sulfatoxymelatonin, 5-hydroxyindoleacetic acid levels, and urinary total antioxidant capacity also increased respectively after tryptophan-enriched  cereal ingestion as well as improving anxiety and depression symptoms. Cereals enriched with tryptophan may be useful as a chrononutrition tool for alterations  in the sleep/wake cycle due to age.
Protein catabolism and requirements in severe illness.

 Int J Vitam Nutr Res. 2011 Mar;81(2):143-52.

 Genton L, Pichard C.

 Reduced total body protein mass is a marker of protein-energy malnutrition and has been associated with numerous complications. Severe illness is characterized by a loss of total body protein mass, mainly from the skeletal muscle. Studies on protein turnover describe an increased protein breakdown and, to a lesser extent, an increased whole-body protein synthesis, as well as an increased flux of amino acids from the periphery to the liver. Appropriate nutrition could limit protein catabolism. Nutritional support limits but does not stop the loss of total body protein mass occurring in acute severe illness. Its impact on protein kinetics is so far controversial, probably due to the various methodologies and characteristics of nutritional support used in the studies. Maintaining calorie balance alone the days after an insult does not clearly lead to an improved clinical outcome. In contrast, protein intakes between 1.2 and 1.5 g/kg body weight/day with neutral energy balance minimize total body protein mass loss. Glutamine and possibly leucine may improve clinical outcome, but it is unclear whether these benefits occur through an impact on total body protein mass and its turnover, or through other mechanisms. Present recommendations suggest providing

20 - 25 kcal/kg/day over the first 72 - 96 hours and increasing energy intake to  target thereafter. Simultaneously, protein intake should be between 1.2 and 1.5 g/kg/day. Enteral immunonutrition enriched with arginine, nucleotides, and omega-3 fatty acids is indicated in patients with trauma, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and mild sepsis. Glutamine (0.2 - 0.4 g/kg/day of L-glutamine) should be added to enteral nutrition in burn and trauma patients (ESPEN guidelines 2006) and to parenteral nutrition, in the form of dipeptides, in intensive care unit (ICU) patients in general (ESPEN guidelines 2009). 
Branched-chain amino acid levels are associated with improvement in insulin resistance with weight loss.

 Diabetologia. 2011 Nov 8. 

 Shah SH, Crosslin DR, Haynes CS, Nelson S, Turer CB, Stevens RD, Muehlbauer MJ, Wenner BR, Bain JR, Laferrère B, Gorroochurn P, Teixeira J, Brantley PJ, Stevens  VJ, Hollis JF, Appel LJ, Lien LF, Batch B, Newgard CB, Svetkey LP.

 Insulin resistance (IR) improves with weight loss, but this response is heterogeneous. We hypothesised that metabolomic profiling would identify biomarkers predicting changes in IR with weight loss. Targeted  mass spectrometry-based profiling of 60 metabolites, plus biochemical assays of NEFA, β-hydroxybutyrate, ketones, insulin and glucose were performed in baseline  and 6 month plasma samples from 500 participants who had lost ≥4 kg during Phase I of the Weight Loss Maintenance (WLM) trial. Homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) and change in HOMA-IR with weight loss (∆HOMA-IR) were calculated. Principal components analysis (PCA) and mixed models adjusted for race, sex, baseline weight, and amount of weight loss were used; findings were validated in an independent cohort of patients (n = 22). Mean weight loss was 8.67 ± 4.28 kg; mean ∆HOMA-IR was -0.80 ± 1.73, range -28.9 to 4.82). Baseline PCA-derived factor 3 (branched chain amino acids [BCAAs] and associated catabolites) correlated with baseline HOMA-IR (r = 0.50, p < 0.0001) and independently associated with ∆HOMA-IR (p < 0.0001). ∆HOMA-IR increased in a linear fashion with increasing baseline factor 3 quartiles. Amount of weight loss was only modestly correlated with ∆HOMA-IR (r = 0.24). These findings were validated in the independent cohort, with a factor composed of BCAAs and related metabolites predicting ∆HOMA-IR (p = 0.007). A cluster of metabolites comprising BCAAs and related analytes predicts improvement in HOMA-IR independent of the amount of weight lost. These results may help identify individuals most likely to benefit from moderate weight loss and elucidate novel mechanisms of IR in obesity.

Branched-chain amino acids prevent insulin-induced hepatic tumor cell proliferation by inducing apoptosis through mTORC1 and mTORC2-dependent mechanisms.

 Journal of Cell physiology, July 18, 2011  doi: 10.1002/jcp.22941.

Branched-chain amino acids (BCAA) supplementation has been reported to suppress the incidence of liver cancer in obese patients with liver cirrhosis or in obese and diabetic model animals of carcinogenesis. Whether BCAA directly suppresses cell proliferation of hepatic tumor cells under hyperinsulinemic condition remain to be defined. The aim of this study was to investigate the effects of BCAA on insulin-induced proliferation of hepatic tumor cells and determine the underlying mechanisms. BCAA suppressed insulin-induced cell proliferation of H4IIE, HepG2 cells. In H4IIE cells, BCAA did not affect cell cycle progression but increased apoptosis by suppressing expressions of anti-apoptotic genes and inducing pro-apoptotic gene via inactivation of PI3K/Akt and NF-κB signaling pathways. Further studies demonstrated that BCAA inhibited PI3K/Akt pathway not only by promoting negative feedback loop from mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1)/S6K1 to PI3K/Akt pathway, but also by suppressing mTORC2 kinase activity toward Akt. Our findings suggest that BCAA supplementation is likely to suppress liver cancer progression by inhibiting insulin-induced PI3K/Akt and subsequent anti-apoptotic pathway, indicating that BCAA may be useful for the obese patients with advanced liver disease

Oral citrulline does not affect whole body protein metabolism in healthy human volunteers: Results of a prospective, randomized, double-blind, cross-over study.

 Citrulline increases protein synthesis during refeeding in rodents with short bowel syndrome, aging and malnutrition, and improves nitrogen balance in fed healthy humans. The aim of the current study therefore was to determine whether citrulline had affected protein metabolism in healthy volunteers.

In a randomized, double-blind, cross-over study, 12 healthy adults received a 5-h intravenous infusion of L-[1-(13)C]-leucine in the post-absorptive state, after a 7-day oral supplementation with 0

 .18 g/kg/day citrulline, or an iso-nitrogenous placebo. Treatment order was randomized, treatment periods were separated by 13-day wash out. Leucine appearance rate (Ra) was determined from plasma [1-(13)C]-keto-iso-caproate enrichment and leucine oxidation from expired (13)CO(2), and nitrogen balance was estimated from 6-h urinary urea excretion.

Compared with placebo, oral citrulline supplementation increased plasma citrulline, arginine and ornithine concentrations, but failed to affect albumin, transthyretin, free insulin and insulin-like growth factor (IGF)-1 plasma concentrations, urinary nitrate excretion, or nitrogen balance. Citrulline supplementation did not alter leucine Ra, leucine oxidation, nor whole-body protein synthesis. In healthy, well nourished volunteers, oral citrulline increases plasma citrulline and arginine availability but does not affect whole-body protein kinetics in the post-absorptive state. 

Parenteral administration of L-arginine enhances fetal survival and growth in sheep carrying multiple fetuses.

 J Nutr. 2011 May;141(5):849-55. Epub 2011 Mar 23.

The frequency of multiple fetuses has increased in human pregnancies due to assisted reproductive technologies. This translates into a greater proportion of premature and low-birth weight infants in the United States and worldwide. In addition, improvements in sheep breeding have resulted in new breeds with increased litter size but reduced fetal survival and birth weight. Currently, there are no treatments for preventing fetal growth restriction in humans or sheep (an established model for studying human fetal physiology) carrying multiple fetuses. In this work, Booroola Rambouillet ewes (FecB+/-) with 2-4 fetuses were fed a diet providing 100% of NRC-recommended nutrient requirements. Between d 100 and 121 of gestation, ewes received an i.v. bolus injection of either saline solution or 345 μmol arginine-HCl/kg body weight 3 times daily. The arginine treatment reduced (P < 0.05) the percentage of lambs born dead by 23% while increasing (P = 0.05) the percentage of lambs born alive by 59%. The i.v. administration of arginine enhanced (P < 0.05) the birth weights of quadruplets by 23% without affecting maternal body weight. The improved pregnancy outcome was associated with an increase in maternal plasma concentrations of arginine, ornithine, cysteine, and proline, as well as a decrease in circulating levels of ammonia and β-hydroxybutyrate. These novel results indicate that parenteral administration of arginine to prolific ewes ameliorated fetal mortality and growth retardation. Our findings provide support for experiments to assess the clinical use of arginine to enhance fetal growth and survival in women gestating multiple fetuses.

Dose-dependent effects of leucine supplementation on preservation of muscle mass in cancer cachectic mice.

 Oncol Rep. 2011 Apr 18. doi: 10.3892/or.2011.1269.

Peters SJ, van Helvoort A, Kegler D, Argilès JM, Luiking YC, Laviano A, van Bergenhenegouwen J, Deutz NE, Haagsman HP, Gorselink M, van Norren K.

Cancer cachexia, which is characterized by muscle wasting, is associated with increased morbidity and mortality. Because muscle protein synthesis may be increased and protein breakdown reduced by leucine supplementation, we used the C26 tumor-bearing cachectic mouse model to assess the effects of dietary supplementation with leucine on muscle weight and the markers of muscle protein breakdown (mRNA of atrogin and murf). Male CD2F1 mice were subcutaneously inoculated with tumor cells (tumor-bearing mice; TB) or were sham injected (control; C). They were fed standard diets or diets supplemented with leucine [1  gr (TB1Leu) or 8 gr (TB8Leu) supplemented leucine per kg feed]; TB and C received

8.7% Leu/g protein, TB1Leu received 9.6% Leu/g protein and TB8Leu received 14.6 Leu/g protein. After 21 days, the following were determined: body weights, plasma amino-acid concentrations, tumor size and muscle mass of the gastrocnemius (mG),  tibialis anterior (mTA), extensor digitorum longus (mEDL) and soleus (mS) muscles. In tumor-bearing (TB) mice, carcass and skeletal muscle masses decreased, and levels of atrogin and murf mRNA in the mEDL increased. Muscle-mass loss was counteracted dose-dependently by leucine supplementation: relative to TB, the mass of the mG was +23% in TB8Leu, and +22% in mTA (p<0.05). However, leucine supplementation did not change atrogin and murf mRNA levels. Total plasma amino acid concentrations increased in TB, especially for taurine, lysine, arginine and alanine (p<0.05). Leucine supplementation attenuated the increase in total plasma amino-acid concentrations (p<0.05). Irrespective of changes in muscle protein breakdown markers, leucine supplementation reduced muscle wasting  in tumor-bearing cachectic mice and attenuated changes in plasma amino acids. 

Branched-chain amino acid supplementation before squat exercise and delayed-onset muscle soreness.

 Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2010 Jun;20(3):236-44.

 Shimomura YInaguma AWatanabe SYamamoto YMuramatsu YBajotto GSato JShimomura NKobayashi HMawatari K.

The authors examined the effect of branched-chain amino acid (BCAA) supplementation on squat-exercise-induced delayed-onset muscle soreness (DOMS) using 12 young, healthy, untrained female participants. The experiment was conducted with a crossover double-blind design. In the morning on the exercise-session day, the participants ingested either BCAA (isoleucine:leucine:valine = 1:2.3:1.2) or dextrin at 100 mg/kg body weight before the squat exercise, which consisted of 7 sets of 20 squats/set with 3-min intervals between sets. DOMS showed a peak on Days 2 and 3 in both trials, but the level of soreness was significantly lower in the BCAA trial than in the placebo. Leg-muscle force during maximal voluntary isometric contractions was measured 2 d after exercise (Day 3), and the BCAA supplementation suppressed the muscle-force decrease (to ~80% of the value recorded under the control conditions) observed in the placebo trial. Plasma BCAA concentrations, which decreased after exercise in the placebo trial, were markedly elevated during the 2 hr postexercise in the BCAA trial. Serum myoglobin concentration was increased by exercise in the placebo but not in the BCAA trial. The concentration of plasma elastase as an index of neutrophil activation appeared to increase after the squat exercise in both trials, but the change in the elastase level was significant only in the placebo trial. These results suggest that muscle damage may be suppressed by BCAA supplementation.  

Amino acid composition in parenteral nutrition: what is the evidence?

 Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010 Oct 30. [E-pub ahead of print]

PURPOSE OF REVIEW: Complete parenteral nutrition solutions contain mixed amino acid products providing all nine essential amino acids and a varying composition of nonessential amino acids. Relatively little rigorous comparative efficacy research on altered parenteral nutrition amino acid composition has been published in recent years.

RECENT FINDINGS: Limited data from randomized, double-blind, adequately powered clinical trials to define optimal doses of total or individual amino acids in parenteral nutrition are available. An exception is the growing number of studies on the efficacy of glutamine supplementation of parenteral nutrition or given as a single parenteral agent. Parenteral glutamine appears to confer benefit in selected patients; however, additional data to define optimal glutamine dosing and the patient subgroups who may most benefit from this amino acid are needed. Although some promising studies have been published, little data are available in the current era of nutrition support on the clinical efficacy of altered doses of arginine, branched chain amino acids, cysteine, or taurine supplementation of parenteral nutrition.

SUMMARY: Despite routine use of parenteral nutrition, surprisingly little clinical efficacy data are available to guide total or specific amino acid dosing in adult and pediatric patients requiring this therapy. This warrants increased attention by the research community and funding agencies to better define optimal amino acid administration strategies in patient subgroups requiring parenteral nutrition. 

Effect of lysine supplementation on health and morbidity in subjects belonging to poor peri-urban households in Accra, Ghana.

 Am J Clin Nutr. 2010 Oct;92(4):928-39

 BACKGROUND: Lysine affects diarrhea and anxiety via effects on serotonin receptors, enhanced intestinal repair, and sodium chloride-dependent opioid peptide transport.

OBJECTIVE: The objective was to investigate the effects of lysine supplementation on morbidity, growth, and anxiety in children and adults of peri-urban areas of AccraGhana.

DESIGN: In a double-blind randomized trial, the effect of lysine supplementation (1 g lysine/d) compared with that of placebo was examined in 2 groups of men, women, and children (n = 271). Primary outcomes included diarrheal and respiratory morbidity, growth, and anxiety and complement C3, C-reactive protein, serum cortisol, transferrin, and ferritin values. Independent-sample t tests, odds ratios, generalized estimating equations, 4-parameter sinusoid regression, and generalized linear models were used.

RESULTS: Thirty percent of men, 50% of women, and 15% of children were at risk of lysine inadequacy. Supplementation in children reduced diarrheal episodes [19 lysine, 35 placebo; odds ratio (OR): 0.52; 95% CI: 0.29, 0.92; P = 0.046] and the total number of days ill (21 lysine, 47 placebo; OR: 0.44; 95% CI: 0.26, 0.74; P = 0.034). Mean days ill per child per week (0.058 ± 0.039 lysine, 0.132 ± 0.063 placebo; P = 0.017) were negatively associated with weight gain with control for baseline weight and study group (P = 0.04). Men had fewer coryza episodes (23 lysine, 39 placebo; OR: 0.60; 95% CI: 0.36, 1.01; P = 0.05), total number of days ill (lysine: 130; placebo: 266; OR: 0.51; 95% CI: 0.28, 0.93; P = 0.03), and mean days ill per person per week (lysine: 0.21 ± 0.23; placebo: 0.41 ± 0.35; P = 0.04). Serum ferritin (P = 0.045) and C-reactive protein (P = 0.018) decreased in lysine-supplemented women but increased in placebo-supplemented women.

CONCLUSION: Lysine supplementation reduced diarrheal morbidity in children and respiratory morbidity in men in Ghana.

 

Image previewImage preview Small children in several developing regions with low intake of dietary lysine are the potential benefactors from long-term lysine food fortification

オランダ人高齢者における食事由来のアミノ酸及び高血圧リスク

Am J Clin Nutr 2013;97:403–10.

Wieke Altorf-van der Kuil, Marielle F Engberink, Melissa De Neve, Frank JA van Rooij, Albert Hofman, Pieter van ’t Veer, Jacqueline CM Witteman, Oscar H Franco, and Johanna M Geleijnse

背景:食事から摂取するタンパク質と高血圧症との間には逆相関があると報告されており、特定のアミノ酸に起因している可能性がある。目的:ロッテルダム・スタディにおいて、グルタミン酸、アルギニン、システイン、リジン、チロシンの摂取は、血圧(BP)値(n=3086)や高血圧の発生率(n=1810)に関連があるか否かを調べた。研究デザイン:年齢、性別、BMI、喫煙、アルコール摂取、教育、食事の要因で調節をおこない、アミノ酸のタンパク質総摂取量に占める割合(タンパク質中のパーセント)の四分位数を用いて血圧値を測定した。次に、同じ交絡因子を含むコックス(Cox)比例モデルを用いて特定アミノ酸の摂取量と高血圧発症率との関連性を評価した。結果:グルタミン酸はタンパク質摂取量に最も寄与しており(タンパク質の21%)、リジンは7%、アルギニン5%、チロシン4%、システインは1.5%であった。チロシンの摂取量が高い程 (タンパク質のw0.3%)、2.4mm Hg低い収縮期血圧(Pトレンド=0.05)に大きな関連が見られたが、拡張期血圧(P=0.35)には相関がみられなかった。クロスセクション解析では、他のアミノ酸には血圧値に対する大きな相関はみられなかった。フォローアップの6 年間 (7292人)で873例に高血圧が発症した。いずれのアミノ酸にも高血圧症発症率との関係に有意な差はみられなかった(HR:0.81-1.18, Pトレンド 0.2)。結論:本データは、母集団の血圧や高血圧のリスクを決定する上でグルタミン酸、アルギニン、リジン、チロシン、システインの摂取量(タンパク質摂取量中の割合として)が主要な役割を果たしていることを示唆している訳ではない。

ロイシンの過剰摂取による悪影響は食事のタンパク質レベルに依存する:バイオ・トランスクリプトミック解析による有効なバイオマーカーの特定

本研究は、DNAマイクロアレイによるSprague-Dawleyラットのロイシン(Leu)過剰摂取の悪影響について、信頼性の高い遺伝子バイオマーカーを特定するためにおこなわれた。アミノ酸の過剰摂取による悪影響が食事のタンパク質レベルに依存することは以前から知られている。雄ラットを12群(n=6)に分け、低(6%)、中(12%)、高(40%)レベルでタンパク質を含有する食餌を1週間与えた。さらに異なるレベルのロイシンを食餌に加えた(0、2、4、8%)。6%のタンパク質中ロイシン含有率が4%を超える食餌を摂取すると、発育遅延や肝臓の重量減少が認められたが、12%または40%のタンパク質で同じ量のロイシンの摂取では影響は見られなかった。体系的にデータ抽出をおこなうことで6つの遺伝子マーカー候補が特定された。低タンパク食中、ロイシン含有率が0、2、3、4、8%のものを用いた別の実験から得られた肝臓遺伝子の発現データを用いて、ROC分析によりこれらのバイオマーカー候補の妥当性について検討した。バイオマーカー候補の濃度曲線下面積(AUC)値はすべて0.700を超えており、ロイシンの過剰摂取の指標としてのマーカー候補の有効性を示唆している。遺伝子マーカーの重回帰分析によって得られた遺伝子マーカーパネルのROC曲線によるカットオフ値は、ロイシンの含有率が3%を超えると悪影響が出ることを示している。結論として、遺伝子マーカーパネルでは雄ラットに対するロイシン含有率2%の食餌性栄養補給は、低タンパク質 (6%) においては無毒性量 (NOAEL)であることが示唆された。

トリプトファンを強化したシリアルの摂取による高齢者の夜間睡眠、メラトニン及びセロトニンの分泌、総抗酸化能、情緒の改善

 Age (Dordr). 2012 May 24.

Bravo R, Matito S, Cubero J, Paredes SD, Franco L, Rivero M, Rodríguez AB,

Barriga C.

メラトニンとセロトニンの分泌リズムは睡眠を司る内因性の概日リズムと密接に関連していることを示すが、加齢とともに低下する。この低下は、高齢者においては睡眠の変化に関連があるものと考えられる。時間栄養学 (Chrononutrition) は時間生物学の一分野で、健康に良く、生体リズムや身体能力の改善に有効な時間に食事を摂取するのがよいという考え方が確立されている。本研究の目的は、セロトニン及びメラトニン双方の前駆物質であるトリプトファンを多く含むシリアルの摂取が睡眠・覚醒サイクルの再統合に有用であるか否かに関して、35例の中年・高齢者(55-75歳)のボランティアについて簡易なブラインドアッセイにより解析することである。以下のスケジュールに従って3週間にわたりデータ収集をおこなった。参加者は準備期間の週では朝と晩、標準的なシリアル(一回当たりの摂取量はシリアルに30gにトリプトファン22.5mg)を1週間摂取した。実験期間の週では朝と晩、トリプトファンがさらに含まれたシリアル(一回当たりの摂取量はシリアル30gにトリプトファン60mg)を摂取した。実験週の1週後の週には通常の食事をとった。各参加者は全期間を通じて、活動を記録するリストアクティメーターを装着した。また、尿サンプルを採取して尿中メラトニン及びセロトニンの代謝産物を解析し、総抗酸化能を評価した。トリプトファンを多く含むシリアルを摂取することにより、睡眠効率が高まり、実質睡眠時間、静止時間が増加し、また夜行性活動全体や睡眠の断片化が減少し、睡眠潜時が短くなった。また、尿中6-スルファトキシメラトニン及び5-ヒドロキシインドール酢酸、ならびに尿中総抗酸化能のレベルがそれぞれ増加し、不安および抑うつ症状も改善された。トリプトファンを多く含有するシリアルの摂取は、加齢による睡眠・覚醒サイクルの異常を改善する時間栄養学的方法として有効である可能性がある。

重症疾患におけるタンパク異化作用及び栄養要求

 Int J Vitam Nutr Res. 2011 Mar;81(2):143-52.

 Genton L, Pichard C.

全身タンパク質量の損失はタンパク質エネルギー栄養失調症を調べるマーカーであり、多数の合併症と相関関係を有している。重症疾患は、主に骨格筋からの全身タンパク質量の損失が特徴である。タンパク質の代謝回転に関する複数の研究では、タンパク質分解の増加、(程度は少ないが)全身タンパク質合成の増加、そして肝臓周囲から肝臓までのアミノ酸のフラックスの増加について述べられている。適切な栄養摂取によりタンパク質異化作用を抑制することができる。栄養サポートでは急性の重症疾患で生じた全身タンパク質量の損失を抑制はするが、止めることはできない。タンパク動態に対する影響の研究については、恐らく用いる研究方法や栄養サポートが多様であるために異論も多い。数日間のカロリーバランスの維持だけでは、臨床上の成果を明確に改善するには至らない。それに対して、エネルギーバランスの取れたエネルギー摂取を伴う1.2-1.5g/kg(体重)・日のタンパク質の摂取により、全身タンパク質量の損失を最小限に抑えることができる。グルタミンそして恐らくロイシンは臨床結果を改善する可能性があるが、それが全身タンパク質量やその代謝回転、またはその他のメカニズムへの影響によるものか否かについては明らかでない。現在推奨されている事項では、最初の72-96時間は20-25kcal/kg・日を投与し、それ以降はエネルギー摂取量を目標量まで増やすこととされている。同時に、タンパク質の摂取量は1.2-1.5 g/kg・日とする。外傷、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、そして軽度の敗血症の症例に対してはアルギニン、ヌクレオチド及びオメガ-3脂肪酸を強化した経腸性免疫栄養法が示されている。熱傷及び外傷の症例に対しては経腸性栄養剤に(ESPENガイドライン2006)、集中治療室 (ICU)の症例に対しては一般にジペプチドの形で、非経腸栄養剤にグルタミン(L-グルタミン 0.2-0.4g/kg・日)を添加するものとする(ESPENガイドライン2009)。

分岐鎖アミノ酸レベルと減量時のインスリン抵抗性改善の相関

 Diabetologia. 2011 Nov 8. 

 Shah SH, Crosslin DR, Haynes CS, Nelson S, Turer CB, Stevens RD, Muehlbauer MJ, Wenner BR, Bain JR, Laferrère B, Gorroochurn P, Teixeira J, Brantley PJ, Stevens  VJ, Hollis JF, Appel LJ, Lien LF, Batch B, Newgard CB, Svetkey LP.

インスリン抵抗性(IR)は減量により改善するが、反応は一定ではない。本実験では、メタボロミクス・プロファイリングが減量によるIRの変化を予測するバイオマーカーを特定するものと仮定した。標的とされる60種の代謝産物のマススペクトル分析に基づくプロファイリングとNEFA(非エステル化脂肪酸)、β-ハイドロキシブチレート、ケトン、インスリン、グルコースの生化学分析について、WLM(減量維持臨床)試験の第1相期間中に4kg以上減量した500名の参加者からのベースライン及び6か月の血漿試料によりおこなった。インスリン抵抗性(HOMA-IR)やや減量を伴うHOMA-IRの変化(∆HOMA-IR)に関する恒常性モデルアセスメントを念頭に置いたものである。主成分分析(PCA)及び人種、性別、ベースライン体重、体重減少量で調整をおこなった混合モデルを用いた。結果は被験動物の独立したコホートで確認した(n = 22)。平均の体重減少は8.67±4.28kg、平均 ∆HOMA-IR は-0.80±1.73、範囲 -28.9~4.82)であった。ベースライン PCA由来第3因子(分岐鎖アミノ酸 [BCAA]および関連の異化代謝産物)にはベースラインHOMA-IRとの間に相関が認められ(r=0.50, p<0.0001)、∆HOMA-IRとの関連が認められた(p<0.0001)。∆HOMA-IRはベースライン因子の第3四分位数の増加とともに線形による増加を示した。体重減少量と∆HOMA-IRの相関はわずかであった(r=0.24)。 これらの所見は、∆HOMA-IRを予測するBCAA及び関連代謝産物からなる因子を用いて独立コホートで検証された(p=0.007)。BCAAおよび関連する被分析物からなる代謝物質のクラスタは、体重減少量とは無関係にHOMA-IRの改善を予測する。これらの結果は、中程度の体重減少から最も便益を得ると思われる個人を特定し、肥満におけるIRの新しいメカニズムを解明するのに役立つ可能性がある。

mTORC1及びmTORC2依存メカニズムを介したアポトーシス誘導による分岐鎖アミノ酸の肝腫瘍細胞インスリン誘導性増殖の抑制

 Journal of Cell physiology, July 18, 2011  doi: 10.1002/jcp.22941.

分岐鎖アミノ酸(BCAA)の補給が、肝硬変の肥満患者あるいはガンを発症した肥満で糖尿病のモデル動物における肝臓ガンの発症率を抑えることが報告されている。BCAAが高インスリン血症条件下で肝腫瘍細胞の増殖を直接抑えるかどうかは依然として明らかにされていない。本研究の目標は、肝腫瘍細胞のインシュリン誘導性増殖に対するBCAAの効能と、その根底にあるメカニズムを判定することである。BCAAは、H4IIE細胞、HepG2細胞のインスリンに誘導された増殖を抑えた。H4IIE細胞においては細胞周期進行に影響しなかったが、反アポトーシス性遺伝子の発現を抑え、PI3K/Akt及びNF-κBシグナル経路の不活性によってプロアポトティックな遺伝子を誘導することにより、細胞のアポトーシスを増加させた。さらに、ラパマイシン複合体1(mTORC1/S6K1の哺乳類標的からPI3K/Akt経路までの負のフィードバック・ループを促進するだけでなく、mTORC2キナーゼのAktに対する活性を抑えることにより、PI3K/Akt経路を阻害することを実証した。本研究の結果、BCAA補給がインスリンに誘導されるPI3K/Aktを抑え、さらに抗アポトーシス経路を抑えることにより、肝臓ガンの進行を抑制し得ることが示唆され、BCAAが進行性肝疾患の肥満患者に効果がある可能性を示している。

経口シトルリンは、健康なヒトのボランティアにおける全身タンパク質代謝に影響を及ぼさない:プロスペクティブ二重盲検ランダム化交差試験の結果
シトルリンは、老齢かつ栄養失調の短腸症候群のげっ歯動物において、再給飼期間のタンパク質合成を増加させ、またシトルリン摂取した健康なヒトにおいて窒素バランスを改善させる。今回の研究目的はシトルリンが健康なボランティアにおけるタンパク代謝に影響するか否かを確認することである。二重盲検ランダム化の交差試験においては、健康な成人12例を対象とし、7日間の経口による0.18/kg/日のシトルリンまたはイソ窒素性のプラセボ補給後、吸収後状態で5時間のL-[1-(13)C]-ロイシンの静脈内注射をおこなった。治療の順序は無作為化され、治療期間には13日間の休薬期を設けた。plasma [1-(13)C]-keto-iso-caproate(血漿中[1-(13)C]ケトイソカプロン酸)濃縮からロイシンの発現速度(Ra)を、また呼気中に排泄された(13)CO(2)からロイシン酸化量を測定し、6時間の尿中尿素排泄から窒素バランスを評価した。
経口シトルリンの補給は、プラセボと比較して血漿中シトルリン、アルギニン、オルニチンの濃度を増加させたが、アルブミン、トランスサイレチン、遊離インスリン、インスリン様成長因子(IGF)-1の血漿濃度、尿中硝酸塩排泄、窒素バランスには影響を及ぼさなかった。シトルリンの補給により、ロイシンの発現速度(Ra)、ロイシンの酸化率、全身タンパク質合成率が変わることはなかった。健康で栄養状態の良好なボランティアにおいて、経口シトルリンの補給は血漿中シトルリンおよびアルギニンの有効性を高めるが、吸収後の状態の全身タンパク動態には影響しない。
多胎性妊娠中のヒツジにおけるL-アルギニンの非経口投与による胎児の生存率上昇と発育促進

 J Nutr. 2011 May;141(5):849-55. Epub 2011 Mar 23.

補助生殖技術によりヒトの多胎妊娠の頻度が高くなっている。そのため米国をはじめとして世界中で早産や出産時低体重児の割合が高くなってきている。また、ヒツジの改良により産子数は増えたが、胎児の生存率は下がり、出生時の体重も減少した。今のところ、ヒト又はヒツジ(ヒトの胎児生理学の研究用に確立されたモデル)の多胎妊娠において、胎児の発育遅延を防ぐ方法はない。本研究では、2-4児の胎児を身篭っているBooroola Rambouilletのヒツジ(FecB+/-)に対して、NRC推奨の栄養所要量を100%満たしている飼料を与えた。妊娠100-121日目の間、ヒツジに1日3回、食塩水又はアルギニンHCl/kg(体重)のいずれかを静脈内ボーラス注射にて投与した。アルギニンの投与により、死産の割合が23%減少したのに対して(P < 0.05)、生きて生まれる仔ヒツジの割合は59%高まった(P=0.05)。アルギニンの静脈投与により、4つ仔の出生時の体重を23%増加させた(P<0.05)が、母親の体重には影響はなかった。妊娠状態の改善は、アルギニン、オルニチン、システイン、プロリンの血漿中濃度の上昇やアンモニアおよびβ-ヒドロキシ酪酸塩の血中濃度の減少にも関連がある。こうした目新しい結果は、多胎妊娠しているヒツジにアルギニンを非経口投与することで胎児死亡率や発育遅延が改善されることを示す。本研究成果は、多胎妊娠しているヒトの女性において胎児の成長率及び生存率向上を目的とするアルギニンを使用した臨床試験の根拠の一つになっている。

ガン悪液質マウスにおける筋肉量の維持に関するロイシン補給の用量依存効果

 Oncol Rep. 2011 Apr 18. doi: 10.3892/or.2011.1269.

Peters SJ, van Helvoort A, Kegler D, Argilès JM, Luiking YC, Laviano A, van Bergenhenegouwen J, Deutz NE, Haagsman HP, Gorselink M, van Norren K.

ガン悪液質は筋消耗を特徴とし、罹患率及び死亡率の増大に関連がある。ロイシンの補給により筋肉タンパク質合成率が上昇し、タンパク質の分解が減少する可能性があるため、C26腫瘍による悪液質マウスモデルを用いて、ロイシンの食餌補給が筋肉重量や筋肉タンパク質分解マーカー (atrogin及びmurfのmRNA)に対して効果を有するか否かを評価した。雄のCD2F1マウスに腫瘍細胞を皮下接種(腫瘍マウス;TB)、または偽投与をおこなった(対照群;C)。マウスには標準の食餌またはロイシンを加えた食餌を投与した[1gr(TB1Leu)/kgまたは8gr(TB8Leu)/kg]。TB及びCにロイシン8.7%/gのタンパク質、TB1Leuにはロイシン9.6%/gのタンパク質、TB8Leuにはロイシン14.6/gのタンパク質を投与した後、21日後に体重、血漿アミノ酸濃度、腫瘍の大きさ及び腓腹筋の筋肉量(mG)、前脛骨筋(mTA)、長趾伸筋(mEDL)及びヒラメ筋(mS)について判定した。腫瘍を保持した(TB)マウスにおいては枝肉及び骨格筋が減少し、mEDL中のatrogin及びmurf mRNAのレベルが増加した。ロイシンの補給が用量依存的に筋肉の損失量を減少させた:TBと比較してTB8LeuのmG筋肉量は+23%、mTAでは+22%であった(p<0.05)。しかし、ロイシンの補給ではatrogin及びmurfのmRNAレベルは変わらなかった。TBにおいては総血漿アミノ酸濃度、特にタウリン、リジン、アルギニンおよびアラニンの濃度が増加した(p<0.05)。ロイシンの補給により総血漿アミノ酸濃度の上昇が抑制された(p<0.05)。筋肉のタンパク質分解マーカーの変化に関係なく、ロイシンの補給により腫瘍による悪液質マウスの筋肉の消耗と血漿アミノ酸濃度の変化が減少した。

スクワット前及び遅発性筋肉痛前における分岐鎖アミノ酸の補給

 Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2010 Jun;20(3):236-44.

 Shimomura YInaguma AWatanabe SYamamoto YMuramatsu YBajotto GSato JShimomura NKobayashi HMawatari K.

本研究では、特にトレーニングをしていない健康な若年女性12例により、スクワット運動で引き起こされる遅発性筋肉痛(DOMS)に対する分岐鎖アミノ酸(BCAA)補給の効能を調べた。実験は交差二重盲検試験によりおこなわれた。運動セッションの日の朝、参加者はスクワットをおこなう前にBCAA(イソロイシン:ロイシン:バリン=1:2.3:1.2)またはデキストリンを100mg/kg(体重)摂取した。運動は20スクワット=1セットとする7セットで構成され、各セットの間隔を3分とした。実験の2日目と3日目に遅発性筋肉痛(DOMS)のピークが認められたが、BCAAを摂取した側ではプラセボを摂取した側よりも痛みの度合いは低かった。最大随意等尺性収縮が起こっている間の脚筋力を運動(第3日)の2日後に測定したところ、BCAAを摂取した側ではプラセボを摂取した側にみられた筋力の低下が80%に抑制された。血漿BCAA濃度はプラセボ側では運動後に減少したが、BCAA側では運動の2時間後に上昇した。プラセボ側では運動により血清ミオグロビン濃度が上昇したが、BCAA側では上昇しなかった。双方のスクワット運動後、好中球の活性化の指標として血漿エラスターゼの濃度は増えたようにみえたが、プラセボ側においてのみエラスターゼ値の有意な変化がみられた。これらの結果は、BCAAの補給により筋肉の損傷が抑えられることを示している。

非経口栄養摂取におけるアミノ酸の構成:その根拠

Curr Opin Clin Nutr Metab Care.2010 Oct 30.[掲載前にオンラインで発表されている文献)]

レビューの目的:完全な非経口栄養液には、 9つの必須アミノ酸とさまざまな組成からなる非必須アミノ酸による混合アミノ酸が含まれている。非経口栄養アミノ酸の組成変更に関する正確な比較効果の研究は比較的少ない。
最近の知見:非経口栄養摂取において、全てのアミノ酸または特定アミノ酸の最適な摂取量を決定する上で、十分な説得力のある利用可能な二重盲検ランダム化臨床試験のデータは少ない。但し例外として、グルタミンの非経口栄養補給の効能や単回の非経口投与に関する研究は増加している。非経口によるグルタミンの摂取は特定の患者に効果がみられるが、グルタミンの最適投与量の決定やこのアミノ酸からの効果が最も期待される患者のサブグルーブに関する追加的な研究データが必要である。いくつかの有望な研究が公表されているものの、現段階ではアルギニン、分岐鎖アミノ酸、システイン、タウリンの非経口摂取量を変更した場合の臨床効果に関して、栄養面のサポートを示唆する研究データはほとんど存在しない。
要約:非経口による栄養摂取を日常的に利用しているにもかかわらず、こうした治療が必要な成人及び小児患者において、全てのアミノ酸または特定アミノ酸の投与量を示す臨床的に有効なデータはほとんど存在しない。このことは、研究者や資金提供機関の注目を集め、アミノ酸の非経口による栄養摂取が必要な患者のサブグループに対する最適投与計画を適切に設定することが必要であることを意味している。
アクラ(ガーナ)周辺の貧困世帯に属する患者の健康および罹患率に対するリジン補給の効果

 Am J Clin Nutr. 2010 Oct;92(4):928-39

背景:リジンは、セロトニン受容体、腸の修復促進、また塩化ナトリウム依存性のオピオイドペプチド輸送に対する効果により、下痢や不安症に効能がある。
目的:本研究の目的は、アクラ(ガーナ)周辺の小児及び成人における罹患率、発育、不安症に対するリジンの効果を調査することである。
研究デザイン:二重盲検ランダム化試験により、リジン補給(1g/日)の効果を男性、女性、小児の各2群間でプラセボ補給群と比較しながら検討した。主要な成果には、下痢罹患率、呼吸器官疾病罹患率、呼吸器系疾病罹患率、発育、不安症、補体C3、C反応性タンパク、血清コルチゾル、トランスフェリン及びフェリチンの数値が含まれる。試験には、独立標本t検定、オッズ比、一般化推定方程式、4-パラメータ正弦関数回帰、一般化線形モデルが用いられた。
結果:男性の30%、女性の50%、そして小児の15%には、リジン使用が不適切である危険性が認められた。小児ではリジン補給により下痢症状の発現が減少し[リジン 19、プラセボ 35;オッズ比 (OR):0.52; 95% CI:0.29, 0.92;P = 0.046] 、そして総発症日数もまた減少した (リジン 21、プラセボ 47;オッズ比 (OR):0.44; 95% CI:0.26, 0.74; P = 0.034)。平均発症日数/小児・週 (リジン0.058±0.039、プラセボ 0.132±0.063;P = 0.017) は、ベースラインの体重の対照群及び試験群の体重増加(P = 0.04)との間に負の相関がみられた。男性被験者においては鼻感冒の発症率が低く(リジン 23、プラセボ 39; オッズ比(OR):0.60;95% CI:0.36,1.01;P = 0.05)、総発症日数(リジン 130; プラセボ 266;OR:0.51;95% CI:0.28,0.93;P = 0.03)、平均発症日/人/週(リジン 0.21±0.23; プラセボ 0.41±0.35;P = 0.04)はカッコ内の通りであった。リジンを補給した女性被験者においては血清フェリチン(P=0.045)及びC反応タンパク(P=0.018)の値が低下したが、プラセボを補給した女性被験者においては上昇がみられた。
結論: ガーナでのリジンの補給により、小児の下痢罹患率や男性の呼吸器系疾患羅漢率が低下した。
食事によるリジン摂取量の低い開発途上地域に住む幼児に長期的にリジンを強化した食事を与えると、将来的には効果が期待できる。

 

Image previewImage preview Small children in several developing regions with low intake of dietary lysine are the potential benefactors from long-term lysine food fortification